Российские ученые научились тестировать людей на стойкость к радиации
В Институте общей генетики РАН рассказали о исследованиях природы аутизма
Разгадка природы аутизма, тестирование индивидуумов на устойчивость к радиации, воссоздание первобытного быка тура… Все эти очень разнообразные работы проводятся в Москве, в Институте общей генетики им. Н.И.Вавилова РАН. О том, насколько наука генетика глубоко вошла в нашу жизнь, чем еще удивит в ближайшие десятилетия, мы поговорили с директором ИОГена Андреем Мисюриным.
СПРАВКА "МК"
Андрей Витальевич Мисюрин — доктор биологических наук, генетик, иммунолог, онколог. Автор 250 научных работ в области клинической онкогематологии.
— Может ли современный генетик предположить, на кого будет похож ребенок в отдельно взятой семье? Почему родные братья бывают мало похожи друг на друга?
— Предположить может, но точно сказать будет не в состоянии. Разумеется, дети всегда наследуют характерные черты родителей, причем в зависимости от периода жизни они в разной степени бывают похожи на них. Наш геном составлен из генов родителей, которые мы унаследовали от наших замечательных бабушек и дедушек, а те, в свою очередь, от предыдущих поколений. При созревании половых клеток наследуемые локусы (участки геномов) могут еще и перетасовываться между собой. Это явление называется «кроссинговер». В результате этого от папы или мамы мы получаем хромосомы, в которых в виде мозаики перемежаются гены дедушки и бабушки. Это приводит к тому, что внешне потомки могут быть мало похожи на своих предков, а иногда бывают почти точной копией кого-то из близких.
— Как выглядит под микроскопом такое «перемешивание» генетического материала?
— Может выглядеть как склеенные между собой в некоторых местах хромосомы, как «бабочка» при завязывании шнурков ботинок, если наблюдается сам процесс кроссинговера. После его завершения соответствующие пары хромосом уже неразличимы без применения молекулярных методов.
— Можно ли при помощи современных научных знаний спрогнозировать талант того или иного ребенка, учитывая эффект кроссинговера?
— Нет, это невозможно. Но иногда генетическое «перемешивание» может приводить к появлению некоторых наследственных заболеваний. Например, хорея Гентингтона — наследственное, медленно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, при котором происходит гибель клеток головного мозга. Эта болезнь связана с определенным числом повторов в одном из генов. В результате кроссинговера потомку может быть передана хромосома, в которой изменилось число повторов в сравнении с исходными родительскими хромосомами, и этот новый набор повторов приводит к развитию болезни.
Как рождаются князи Мышкины
— Читала, что нервные ткани закладываются на самом раннем этапе развития эмбриона. Что может помешать нормальному процессу?
— Например, инфекция. Иногда это связано с наследованием определенных мутаций. Известен, например, синдром, связанный с выпадением небольшого участка генома в первой хромосоме в локусе 1p36. При выпадании небольшого участка из 1p36 у ребенка может наблюдаться аутизм — нарушение психического развития, связанное с неправильным формированием мозга, которое усложняет социальное взаимодействие, общение. Помните главного героя из романа Достоевского «Идиот» Льва Мышкина? Вот у него, судя по описанию, мог быть тот самый аутизм, проявляющийся в стремлении к уединению, а порой в нравственном и физическом страдании из-за необходимости общения с другими людьми.
В институте Общей генетики в настоящее время мы исследуем этот локус 1p36. Интересно, что в результате делеции в этом участке первой хромосомы утрачиваются многочисленные копии генов, которые, скорее всего, своим происхождением обязаны одному известному онкогену.
— Как опухолевая активность может быть связана с аутизмом?
— За формирование мозга на раннем этапе отвечает один важный онкоген. При нормальном развитии, отработав свою программу, он прекращает свою активность, но позже может вновь активироваться в опухолевых клетках.
— Мозг — это опухоль?
— Конечно же, нет. Однако руководитель одной из лабораторий нашего института Андрей Петрович Козлов создал теорию, суть которой заключается в том, что некоторые эволюционно новые органы могут иметь некоторое сходство с опухолями. К примеру, есть разновидность золотых рыбок с яркими красными шапочками. Эти шапочки, по теории Козлова, не что иное, как опухоль, закрепившаяся как видовой признак.
— Но от злокачественных опухолей умирают же… Как же они могли закрепиться в виде видового признака?
— Андрей Петрович обратил внимание на то, что в злокачественных опухолях активируются и становятся заметны новые гены, которые вроде бы не нужны, но в опухолях проявляются. Эти новые гены, по мнению Андрея Петровича, служат тем генетическим материалом, который может быть подхвачен эволюцией и приведет к появлению нового органа с полезной функцией. Не все коллеги признают эту теорию, уж очень она радикальна.
— Как вы сами к этому относитесь?
— Я считаю, что к гипотезам, пусть даже на первый взгляд фантастическим, особенно если их выдвигает талантливый ученый (а за плечами Андрея Петровича множество серьезных работ мирового уровня), надо относиться по крайней мере терпимо… Ведь мы знаем множество примеров, когда гипотезы, в которые мало кто верил поначалу, со временем подтверждались. Андрей Петрович открыл много новых генов, которые работают только в злокачественных опухолях. Продукты некоторых из этих генов оказались практически полезны, в настоящее время их успешно используют в качестве противоопухолевых вакцин.
Эпигенетика может влиять на характер
— Кстати, о фантастических гипотезах. Раньше ведь некоторые биологи отзывались и об эпигенетике как о лженауке…
— Сейчас, конечно, такого уже не услышишь. Эпигенетику (это слово греческое, обозначающее «над генетикой». — Авт.) можно считать «командующим геномом» по причине того, что она способна изменять активность генов под воздействием внешних факторов, не меняя при этом последовательность ДНК.
Раньше полагали, что включение или выключение генов зависит только от особых белков, которые называются факторами транскрипции. Потом было обнаружено, что в генах есть своеобразные химические задвижки, или переключатели, которые ответственны за активное или неактивное состояние этих генов. Как елочные игрушки: мы их развешиваем, чтобы обычное дерево из леса приобрело праздничный вид. При этом мы никак не изменяем древесную природу ели, но наше отношение к ней меняется. Так и эпигенетические модификации не изменяют последовательность нуклеотидов генов, но очень сильно влияют на отношение к этому гену тех молекулярных механизмов, благодаря которым гены работают или нет.
— Можете привести пример влияния эпигенетического фактора?
— Гены могут изменять свою активность даже в процессе обычного разговора. Вот мы с вами беседуем — наши гены уже подвергаются модификации, или, говоря научным языком, в них может меняться картина метилирования. Это состояние генов может сохраняться на какое-то время, сопровождая психологическое впечатление, пока вы еще с кем-то не пообщаетесь и не переметилируетесь.
— То есть гены «запечатлевают» такие беседы на время?
— Если воздействия короткие, они не остаются в «памяти» генов надолго или не появляются вообще. Но если, к примеру, ребенок долго развивается в условиях постоянного стресса, то у него может картина поменяться и закрепиться на более продолжительное время: какие-то гены будут работать слабее, какие-то сильнее, и эта картина метилирования может даже передаться следующему поколению.
— В чем это выразится?
— Черты характера могут передаться от папы сыну. Но если этот же ребенок попадет в комфортную среду, эти черты, успевшие передаться второму поколению, уже не передадутся третьему.
Помирятся ли люди в белых одеждах
— Кстати, отчасти из-за эпигенетики, не зная еще о ней, схлестнулись в свое время мичуринцы с вейсманистами-морганистами (приверженцы теории немецкого ученого Вейсмана и американского ученого Моргана), — говорит мой собеседник. — Помните роман Владимира Дудинцева «Белые одежды», в котором ярко показано это противостояние. Так вот сейчас мы находимся в той точке, в которой возможен некоторый компромисс между научными воззрениями.
— Давайте напомним читателям, в чем была суть спора?
— Начнем с того, что термин «мичуринец» может, с одной стороны, обозначать последователя знаменитого советского ученого-ботаника Ивана Мичурина, с другой стороны, представителя лженаучной школы академика Трофима Денисовича Лысенко. И в этом, последнем смысле этот термин чаще всего и понимают. По аналогии сторонниками Лысенко были вымышлены и «вейсманисты-морганисты», к которым они отнесли всех тех, кто не примкнул к их сплоченному и крайне активному клану «тоже ученых». Получилось так, что среди вейсманистов-морганистов оказались классические генетики, признававшие хромосомную теорию наследственности. Лысенко не отрицал, что хромосомы существуют и могут иметь значение для передачи наследственной информации в ряду поколений, но только в той же степени, как и все остальные части клетки. Кто-то из мичуринцев вполне серьезно утверждал, что хромосомы являются распорками внутри ядра, не давая ему схлопнуться. Как стойки внутри палатки.
— И что же их теперь может примирить?
— А то, что мичуринцы в некоторых случаях, сами того не зная, описывали эпигенетические события (то есть активность генов) на примере растений, а не сами генетические их изменения, как считали и они сами, и вейсманисты-морганисты. Однако у классических генетиков в начале развития хромосомной теории было ошибочное представление о том, что ген неделим.
— Так ген делится?
— Оказалось, что делится. Советские ученые Николай Петрович Дубинин и Александр Сергеевич Серебровский вместе с другими коллегами доказали это в 1930-х годах в экспериментах по облучению мух-дрозофил. Они брали две особи, имевшие разные, но близкие по типу дефекты (речь шла о количестве щетинок на тельце). Когда мух скрещивали и получали потомков, иногда эти дефекты исчезали. Дубинин догадался, что два поломанных гена от мушиных мамы и папы, встретившись в новом организме, дополнили друг друга и привели к тому, что дефектный признак исчез. Благодаря этому ученые поняли, что ген имеет некоторую пространственную структуру, он линеен и мутации могут как возникать в нем в разных местах, так и неожиданно исчезать у потомков. Выдающийся русский ученый, генетик и биофизик Николай Владимирович Тимофеев-Ресовский, смог даже примерно оценить размер гена и даже количество генов в половой хромосоме дрозофилы. Поэтому Тимофеева-Ресовского по праву называют дедушкой молекулярной биологии и молекулярной генетики.
«Железный» человек
— Генетик может по каким-нибудь внешним признакам определить генетические неполадки?
— Если у ребенка с детства, а порой с самого рождения, есть седая прядь волос, это, скорее всего, ассоциируется с наследственной мутацией, связанной с тугоухостью. Сам он может и не унаследовать заболевание, а только его внешний признак, но среди родственников, скорей всего, есть глухонемые люди.
Еще один признак, «говорящий» о мутации, связанной с избыточным накоплением железа в организме (гемохроматозом), это бронзовый оттенок кожи.
— То есть такой «железный» человек?
— Можно так сказать, и это не сулит человеку ничего хорошего, поскольку избыточное железо токсично для организма, может приводить к опухоли печени, инфаркту. А когда кожа имеет красноватый оттенок, это, скорей всего, говорит об эритремии — соматической, ненаследственной мутации, которая затрагивает ген, отвечающий за деление клеток крови. Кстати, мы работаем в институте над разработкой способа исправления этой мутации методом геномного редактирования. На первый взгляд, красный оттенок кожи безобиден, но болезнь может прогрессировать и закончиться замещением костного мозга фиброзной тканью. Сейчас это лечится только при помощи неродственной трансплантации костного мозга, мы же хотим разработать систему, с помощью которой можно брать клетки больного, исправлять мутацию in vitro (вне организма. — Авт.) и возвращать их пациенту с уже исправленным геном.
Когда генетические ножницы оправданны
— А у нас в стране разве уже разрешены опыты с геномным редактированием?
— Пока нет, мы разрабатываем систему на специальной клеточной линии. Но есть и закон о клиническом исключении, который позволяет использовать генную инженерию для лечения онкобольных. Слышали о CAR-T-терапии, новом методе лечения онкозаболеваний? Он заключается в том, что собственные Т-лимфоциты пациента генетически модифицируются в лаборатории (в них вводятся специальные рецепторы), чтобы они могли распознавать и уничтожать именно раковые клетки. После исправления клетки возвращают пациенту, и они дают длительную защиту от опухоли.
— Вы поддерживаете редактирование генома, типа того, что провел в 2018 году китайский ученый, наделив двух новорожденных девочек искусственным иммунитетом к ВИЧ?
— Я не поддерживаю такие эксперименты в той части, которая может приводить к передаче искусственно измененного признака в ряду поколений, но есть оправданная и большая потребность в исправлении генетических дефектов у уже рожденных людей, страдающих от наследственных недугов, никак не изменяя гены в половых клетках. Насколько я помню, тот китайский генетик, создавший двух генетически измененных девочек, даже посидел в тюрьме за этот эксперимент. Дело в том, что предсказать, чем в будущем обернется такое редактирование на детях, никто не может. Даже обычное ЭКО (экстракорпоральное оплодотворение. — Авт.), по-моему, нежелательно применять без особой на то необходимости. Потому что во время этой операции обычно получается сразу несколько эмбрионов и лишь один-два пересаживаются в организм матери. А что делают с остальными? Чаще всего их уничтожают как лишнюю биомассу или хранят в замороженном виде, формируя армию гомункулусов. И это, по-моему, неправильно.
— Можно понять и тех родителей, которые хотят, но не могут родить детей самостоятельно…
— Я не сужу людей, которые обращаются к услугам ЭКО… Хотя есть дома малютки, где уже ждут своих потенциальных родителей «готовые» дети. Вообще, я бы не советовал никому вторгаться в сферу зачатия детей или, того хуже, регулирования их численности после зачатия, это чревато очень серьезными последствиями. Помните, в Китае еще лет 10 назад не давали рождаться девочкам. Развитие плода женского пола останавливали различными методами — от химических до хирургических вмешательств, абортов. Мало кто задумывается над этим, но после абортов клетки нерожденных детей могут циркулировать в организме матери.
— Какой ужас! И чем их циркулирование может обернуться для матери?
— Возможно, знание об этом факте позволит потенциальной матери воздержаться от аборта. Но ее здоровью такие клетки не угрожают.
Генетически противопоказанная работа
— Расскажите, чем нас порадуют генетики в ближайшем будущем?
— Тем, что появятся тесты, которые помогут человеку определиться с выбором будущей профессии. Есть прогностические генные модели, которые позволяют при выявлении определенных признаков предсказывать развитие у человека разных заболеваний. Например, такие тесты могут показать сильную подверженность некоторых людей к действию агрессивной среды. Значит, таким людям нельзя работать на нефтебазе или на лакокрасочном заводе. И наоборот, тест может показать устойчивость организма к таким факторам.
— Тестирование космонавтов на устойчивость к радиации организма можно провести?
— Есть у нас и такая работа. У нас же в институте раньше была целая лаборатория космической генетики, которую потом расформировали, вернее, сотрудники этой лаборатории перешли в Институт биологии гена, созданный на базе отдела молекулярно-генетических проблем ИОГен. С тех пор в ИОГен молекулярно-генетических проблем нет.
Кстати, генетика может сейчас не только оградить человека от опасных для него видов деятельности, но и быстро оказать помощь после его столкновения с агрессивной средой. Помните, в начале разговора я рассказывал про белок, ответственный за опухолевую функцию организма? Вот он может в будущем стать основой для такой вакцины-антидота от онкологии после попадания человека в среду с повышенной радиацией.
— Как же белок, вызывающий опухоль, будет с ней бороться?
— Примерно как Тарас Бульба провел воспитательную беседу со своим младшим сыном Андрием: «Я тебя породил, я тебя и убью». Этот белок является одним из факторов, которые приводят к развитию опухоли, но он же является и мишенью для терапевтического воздействия.
«Оживить» мамонта
— Сегодня генетики имеют самые современные приборы для «прочитывания» генома человека. Поясните, что вы понимаете под словом «прочитывание»?
— Раньше мы читали по 20 нуклеотидов в неделю, возясь с радиоактивной меткой и обливаясь потом, затем стали прочитывать тысячам, но и этого было мало. Сегодня некоторые лаборатории могут без шума и пыли прочитать десятки геномов человека за день. Что значит «прочитать» геном? Мы условно обозначаем нуклеотиды, кирпичики генома, из которых состоит наш генетический код, буквами А, Г, Ц, Т. Они соответствуют четырем азотистым основаниям в составе нуклеиновых кислот — аденину, гуанину, цитозину, тимину. И вот теперь мы можем «прочитать» геном, то есть понять, из чего он состоит, за очень короткое время. На «прочтение» двух раз по три миллиарда с хвостом (именно столько нуклеотидов в ДНК человека — один раз за папу, другой раз за маму) уходит несколько часов, если не считать предварительной подготовки, которая в зависимости от сноровки и способностей исследователя может занимать от одного дня до года и до плюс бесконечности. Это открывает большие возможности. Помимо медицинских вопросов вполне реальной, хотя и мало достижимой пока, видится сейчас задача воссоздания мамонта, если нам удастся не только «прочитать», но и воссоздать геном, а затем и живые клетки с этим геномом.
— В чем заключается сложность, ведь у вас есть возможность? К тому же, как я знаю, на Западе ведутся активные работы в этом направлении.
— Этим пытаются заниматься многие, но пока мало что получается. Все дело в том, что из найденных замороженных самой природой туш якутских мамонтов пока не удается выделить достаточно протяженных молекул ДНК, не говоря уже об интактных (неповрежденных. — Авт.) хромосомах. Максимум, что сейчас попадает в руки ученых, это смесь из небольших кусочков генома — молекулы ДНК размером 40–300 нуклеотидов, из которых сложить всю «книгу» очень сложно.
— Каким же путем двигаются генетики?
— К сожалению, пока только имитационным. К примеру, создают шерстистого мыше-мамонта или «древнего белого волка», которым просто вводят гены шерстистости или белой окраски, и все. Генетически же как они были современными мышами и собаками, ими они и остаются.
— Какой же путь вам кажется более правильным?
— Попытаться найти хорошо сохранившуюся тушу мамонта, постараться так забрать на месте материал, чтобы не повредить дополнительно и без того потрепанные временем и условиями хранения на лоне дикой природы молекулы ДНК. Возможно, получится даже выделить целые хромосомы и попытаться их репарировать (подлечить, восстановить) в лабораторных условиях. В будущем, с прогрессом технологий, если разберемся с недостающими звеньями генома мамонта, мы сможем синтезировать его целиком.
— А дальше?
— А дальше хромосомы мамонта будут введены в яйцеклетку слона, который родит настоящего мамонта. Но есть еще более реалистичная задача — воссоздать древнего быка тура живьем, геном которого, возможно, «размазан» по геномам наших современных коров и быков.
— А зачем ученым воссоздавать мамонтов и туров? Какой вы видите в этом научный интерес?
— Когда Гагарин совершал свой бессмертный полет в космос, ни он сам, ни те, кто его запускал, не догадывались, как много пользы будет впоследствии от этого почти безумного, но героического шага. Так же и на пути к интересной цели, воссозданию древних животных, будут созданы уникальные генетические технологии.
